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揭開武漢病毒研究所與「新冠肺炎」相關科研面紗


English version:Unveiling the Mask: COVID-19 Related Research of Wuhan Institute of Virology

【撰文:曾廣海、尹瑞麟】

自從去年底,由一種叫「類沙士冠狀病毒(SARS-COV-2)」引發的「新型冠狀肺炎(COVID-19) 」爆發以來,人們便提出這樣的疑問:病毒是否來自自然界的動物,還是來自人工在兩種或多種冠狀病毒的基因中,進行選段複製,然後通過例如「聚合酶鏈反應(PCR)」及「DNA複製」的生物技術,重組為新的毒株。其他疑問是,病毒是否來自實驗室洩漏,又或者直接來自售賣野生動物的工作人員感染。這些關鍵問題尚待破解。

根據北京官方公報的新增確診數字,中國疫情最嚴峻時刻,看似已經過去。但是,不能排除,舊的冠狀病毒,有可能會重新出現;或者新的冠狀病毒,亦可能會出現;又或者兩種病毒,亦有可能同時爆發,因而引起另一波的大疫情。这些可能性,均不能被排除。儘管中央政府已立法禁止野生動物買賣,但僅此舉措,顯然仍不足夠。若缺乏對武漢市内各個病毒實驗室,進行深入調查,特別是武漢病毒研究所,有關的政策措施,便顯然是不完整、不全面、不到位。人們的生命安全,仍然是備受威脅。

中國科學院武漢病毒研究所(Wuhan Institute of Virology, WIV),是目前世界上唯一發表有關冠狀病毒研究論文最多的機構,並且可能擁有數量和毒種(viral species)相當多的冠狀病毒存儲,因此中國政府對其進行調查,便尤為重要。這包括深入檢視研究所人員過去的科研項目性質和工作、其實驗室安全控制措施、保存的冠狀病毒樣品、以及其處理被測試動物的方式等。為進一步闡釋此調查的重要性,本文分析了該所主要研究人員,在過去14年間所做的相關科研,我們在附錄的表格中,列出了武漢病毒研究所研究員,在專業期刊上發表過的論文及其重點,讓讀者能更全面地了解到我們當前面臨的潛在生物危機。(有興趣詳閱這些期刊論文的人士,可以通過本文附錄中的連結,來閱讀和下載這些論文。附錄表已抽取原論文中摘要,作分题整理,這部分只有英文版本)。

15份期刊論文摘要及全文連結

武漢病毒研究所(Wuhan Institute of Virology, WIV)。網絡照片

較早前,我們在眾新聞,以中、英文公開發表了一篇題為 〈內地科研論文指向武漢肺炎是實驗室人工改造病毒?〉 的文章(英文版),以及另一篇題為 〈2004年中國成功阻截新SARS疫情爆發經驗及其前瞻性意義〉 的文章。本文也可算是這兩篇的延伸。本文將從三方面展開論述:(1)武漢病毒研究所研究項目的「生物威脅」;(2)該所科研人員取得冠狀病毒相關知識過程——史料回顧;(3)該所科研人員向以開發疫苗和抗病毒藥物為初衷,是否言過其實?

武漢病毒所的研究項目的生物威脅性質

這些論文所展示的資料顯示,武漢病毒研究所「新發傳染中心」主任石正麗及其團隊,在過去曾積極就冠狀病毒進行廣泛研究,部分實驗的性質,頗具爭議性。例如:
(1)    於2011-12年間,石正麗的團隊,從雲南蝙蝠洞中,收集到的117副蝙蝠糞便中,分離出27種類沙士冠狀毒株。他們將此分為7組。每組屬於一個「毒種(species)」。在這7個毒種中,其中一種可以直接感染人類,而無需經過任何動物宿主,他們其後以「武漢病毒研究所(WIV)一號病毒」為編號,在基因庫中註冊;另外有兩種類型,則與舊沙士病毒全基因序列,有95%相似度,而其他類沙士病毒,則只有77-92%相似,它們分別註冊為Rs3367和SHC014。其後,他們與美國研究員用SHC014 作重组,人工生成出一種新冠狀病毒,編號SHC014-MA15。此病毒對人類具有高致病性。

武漢病毒研究所「新發傳染中心」主任石正麗。網絡照片

(2)    2015年,石正麗與美國北卡羅來納大學研究員Ralph Baric合作,通過重組由感染的小鼠中提取的SARS冠狀病毒基因序列作為骨架,與石正麗的同事在2012年發現的「類沙士冠狀病毒SHC014亅的部分S-蛋白基因序列,合成了人工冠狀病毒「嵌合體(Chimeric)」,編號為SHC014-MA15。該嵌合體已在體外(試管),和體內(活體動物)中,成功地進行了測試,並已顯示其具有病毒複製能力,和可能對人的呼吸氣管培養物和小鼠,造成強烈的攻擊性,特別是對衰老的小鼠尤甚(could cause robust refection to human airway culture and mice, particularly aggressive to aged mice) 。再者,該嵌合體能減弱「抗MER-CoV和SARS-CoV病毒治療藥及抗體」的效力,並對相關病毒疫苗,出現抗藥性。尤有甚者,嵌合體反使這些疫苗和藥物,對衰老小鼠的毒性加大。

作者們在論文中提到,必須進一步改善全基因嵌合體的適應性,提升其在活體動物和人類呼吸管道中進行復制的能力。由於美國政府擔心這類實驗研究,對公共衛生安全的潛在危險,於是對美國研究機構繼續進行此類試驗,作出了限制。論文作者在文中表示,對此感到失望,因為他們認為繼續增強嵌合體的毒性,將有助開發疫苗和抗病毒藥物,以應對未來可能出現的疫情爆發。但到目前為止,看來沒有人知道武漢病毒研究所,是否繼續在中國進行增強病毒致病性的實驗。無論如何,該發現,使我們聯想起,武漢冠狀病毒SARS-CoV-2,對老年人的威脅,尤為嚴重的事實。另外是其高傳染性、耐藥性和無症狀特徵,亦使人非常担心。

圖一:作者們在2015年論文表示:如果將SHC014 S-蛋白的基因序列,與沙士-CoV骨幹基因序列(帶有綠色輪廓的圓圈)重組,會可能導致人類社會出現疫情。他們並說,現有的數據及技術,足以支持實現以上插圖所描述情況的可能性。 (來源:Menachery等人,2015年,第1511頁:從圖4截取的部分,Nat Med 21, 1508–1513 (2015).https://doi.org/10.1038/nm.3985)。石正麗是該文的合著者之一。
 
圖二:通過「轉化酶ACE-2」,於胞膜受體,進入細胞,大量複製病毒,泄出胞膜,攻擊其他細胞。(來源:R&D Systems, ACE-2: The Receptor for SARS-CoV-2

研究所科研人員取得冠狀病毒相關知識過程——史料回顧

論文資料顯示,武漢病毒研究所科研人員,早在2006年就開始從事冠狀病毒的研究。在附錄中,我們列出了他們共同參與,並與內地和其他國家科學家共同撰寫的論文清單。我們可以從中看到,通過相關實驗和科研發現,他們逐漸增加了對冠狀病毒的了解(以下內容,在本文附錄內有詳細說明及原論文連結):
1) 2008年,他們的實驗,證明可以從沙士或類沙士冠狀病毒中,合成「S」蛋白,並經測試後,確認該合成蛋白功能。並指出該功能,可以使不具傳染性的「類沙士冠狀病毒」,轉化致能感染人類。

2) 2008年至2012年期間,石正麗和她的團隊,進行了多項研究,以確定冠狀病毒的「關鍵功能區域」,這些區域對於病毒基因變異,使病毒能通過人類細胞感染人類,起着關鍵作用。這些功能區域,就是冠狀病毒表膜上的「S-蛋白(S-protein) 」和「受體結合域(RBD)」。今天我們踫上的病毒,變異極其快速,就是由於這個不穏定的RDB所致。

3) 2011-12年,他們在雲南洞窟渡過了一年,從蝙蝠的肛門拭子和糞便樣本中收集了豐富的冠狀病毒,並從這117副樣本中,分離出多達27種「類冠狀毒株」。這些樣品,豐富了病毒所冠狀病毒的樣本存庫,以供他們作下一階的研究和分析。他們從這些樣本集合群中,發現了共7個新舊「類沙士冠狀病毒毒種(species)」,三新四舊。在三個新的毒種中,其中一個可以直接進入人體細胞,引起感染,不用中間宿主。他們將其命名為「武漢研究所一號病毒(WIV1)」。另外兩個毒種,則傳染可能性較低,但卻與舊沙士冠毒,非常相似。它們分別被命名為SHC014和Rs3367。【參看上一節(1)】

4) 2015年,他們與美國Ralph Baric 在內的科學家合作,共同創建了一種人工冠狀毒株,名為SHC014-MA15。該毒株是通過以「類沙士SHC014冠狀病毒」的「S-基因」,生成「S-蛋白」,以此作為與人類細胞上的「ACE2受體」結合的引子,然後重組(recombine)至一株由被感染的小鼠中提取的「舊沙士SARS-MA15冠狀毒株」的基因序列骨架上,兩者於實驗室重組而成。此合成毒株,可自我複制。不單只複製效率快,且毒性亦高【參看上一節(2)】 。

5) 2015年,他們在美國的合作夥伴提出警告,指出若繼續進行此類研究(Gain of function Research, GoF),特別是萬一發生意外,而又缺乏疫苖和治療藥物,對公共安全的危險性,是極其嚴重的。他們的美國合作者,在2016年的論文中,再次提出類似警告。

6) 石正麗在美國的合作夥伴Ralph Baric和其他外國科研人員,早在2008年,已經擁有生成完整冠狀病毒基因株的經驗,而石正麗和她的團隊在2010年的研究顯示,她們尚未能生成整條基因株。這就有理由令人相信,使用合成技術生成致命性的冠狀病毒技術,是她們從美國合作夥伴和實驗室那裡獲得的。

7) 2017年,石正麗及她的團隊發表了另一篇論文,分析了她們過去幾年的發現。這些發現,豐富了研究所的冠狀病毒儲存庫。他們團隊用了十多年時間,在雲南穿山過嶺,找尋蝙蝠的居所,並用了五年時間研究一個蝙蝠洞窟,內有很多蝙蝠攜帶的冠狀病毒毒種。這期間他們的工作人員長期暴露在蝙蝠活躍區中,會否染了相關病毒,或運輸動物及樣品過程中,不慎洩漏了病毒?

8) 2018年,她們總結報告了他們亦發現了蝙蝠中DNA傳感器的突變。這突變可以幫助增強蝙蝠作為冠狀病毒宿主的獨特能力。

9) 2019年,她們撰寫了另一篇關於他們對「類沙士冠毒亅積累知識的評論文章,並預測下一次冠狀病毒的爆發,可能會在中國。他們建議,偵察和發現這種危機,已成為緊迫的課題。

10) 2020年,研究所團隊在他們有關新冠肺炎的一篇論文中,突然公布了一條過去他們甚少提及的「類沙士RaTG13病毒基因序列」,該病毒基因序列是他們早於2013時已登記在國際基因庫上的,但卻一直未有在他們過去的論文中討論過。這個毒株的重要性,是在於它是目前公報的所有冠狀毒株中,最接近新冠肺炎毒株的一種,其接近度達96.2%。而其他「次近」的「類沙士SL-CoVZC45毒株」,也只有89.1%相似度。此RaTG13病毒,本身並不能傳人,若不是因為它與新冠病毒SARS-CoV-2有如此高相似度,則它或會永留在武漢病毒研究所,像前節所提的SARS-SHC014,作為合成之用,不為世人所注目。至於研究所,是否保留有尚未在公共基因庫中註冊,而又具有高傳染性的毒株,或可供合成改造的病株,則尚不清楚。

該所科研人員向以開發疫苗和抗病毒藥物為初衷,這是否言過其實?

研究人員從一開始就強調,他們從事冠狀病毒研究的目標,是尋找疫苗和抗病毒藥物,以應對未來冠狀病毒對人類的新攻擊,及可能在未來爆發的新疾病。但是,這個似乎在過去14年來,一直用以作為辯解的初衷,引發人們一大堆疑團。過去的14年,研究團隊發表了大量關於冠狀病毒的研究,以及從蝙蝠棲息地收集病毒的論文。但是,到目前為止,我們還沒有看到石正麗及其團隊,發表過任何關於疫苗和抗病毒藥物的研究進展論文或測試,用以對付從自然界收集的病毒,及或用以對付實驗室漏出的合成冠狀病毒。這就給我們一個很大的問號。與此同時,我們卻看到不少有關進行這類實驗,和收集病毒的危險性行為與論文警告,並聽到為以開發疫苗和抗病毒藥物作為理據的聲音。直到今天,這具有高傳染性和致病性的新型冠狀病毒警告,已成為事實。但是,承諾的疫苗和藥物,卻未見有相關的效益交付。

結語:成立高層次調查委員會,在沒有預設任何「禁區」條件下,研究疫情成因

總的而言,為調查疫情成因並吸取教訓以制定預防,準備及應變措施,我們不應先入為主地排除實驗室洩漏,以及實驗室管理標準不足或執行上偏離規限的可能性。換句話說,如果我們只聚焦於動物身上(例如專注於研究病毒是否來自自然界),而忽略人為因素,那麼對疾病起源和傳播途徑的調查,將會流於片面。換句話說,如果我們不採取全方位的調查方法,我們可能反會被動物誤導甚或愚弄。 

作者背景:
曾廣海:香港大學工程學士,澳洲國立大學法律及公共政策碩士。

尹瑞麟:港大社會科學士、日本上智大學碩士、曾駐東京長期供職國際政府組織、國際會計師事務所大中華區總監、前策略發展委員會委員。


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